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Estudos ajudam a entender impacto do coronavírus no cérebro

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Dias depois de a Organização Mundial da Saúde (OMS) decretar a pandemia pelo novo coronavírus, em março de 2020, um estudo com pacientes na Itália já relatava a perda do olfato e do paladar como um dos sintomas de covid-19. Em abril do mesmo ano, foi publicado o primeiro estudo sobre o impacto neurológico da doença, com centenas de pessoas.
Desde então, investigações sobre as consequências da covid-19 no cérebro têm sido realizadas, abordando desde os efeitos observados na fase aguda até as possíveis sequelas neurológicas – relatadas por cerca de 30% dos pacientes que se recuperaram.
“A covid-19 foi inicialmente descrita como uma infecção viral do trato respiratório, mas rapidamente fomos aprendendo que o cérebro é um dos vários órgãos afetados. Mas alguns aspectos da doença ainda permanecem obscuros. O impacto no cérebro não está completamente entendido. É muito importante estimular a troca de conhecimento e de experiências entre pesquisadores de todo o mundo”, disse Luiz Eugênio Mello, diretor científico da FAPESP (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo), na abertura do seminário on-line “What does COVID-19 have to do with the brain?”, realizado em 7 de julho. O evento, que reuniu cientistas do Brasil e da Alemanha, integra a série FAPESP COVID-19 Research Webinars, organizada com apoio do Global Research Council (GRC).
Vírus
Um dos estudos apresentados no seminário, conduzido na Charité Medicine University Berlin (Alemanha), demonstrou que o novo coronavírus utiliza a mucosa olfatória como porta de entrada para o cérebro. “Isso se dá devido à proximidade anatômica entre as células da mucosa, os vasos sanguíneos e as células nervosas na área. Uma vez instalado na mucosa olfatória, o vírus parece usar conexões neuroanatômicas, como o nervo olfatório, para chegar até o cérebro”, afirmou Helena Radbruch, que analisou amostras da mucosa olfatória e de outras quatro regiões do cérebro de 33 pacientes que tiveram a forma grave da doença e morreram.

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A equipe de Radbruch acompanhou outros 180 pacientes desde a fase aguda da doença até meses após a recuperação. “A boa notícia, sobretudo para quem teve covid-19, é que o vírus não permanece por muito tempo no cérebro. Verificamos que somente em alguns pacientes o SARS-CoV-2 atinge esse órgão e, três semanas após a fase aguda, ele já não está mais lá”, contou.
Radbruch estudou também como o sistema imunológico responde à infecção pelo novo coronavírus. Além de encontrar evidências de células imunológicas ativadas no cérebro e na mucosa olfatória, foi possível detectar as assinaturas imunológicas dessas células no fluido cerebral. Em alguns dos casos estudados, os pesquisadores também encontraram danos no tecido causados por acidente vascular cerebral – um resultado da obstrução de vasos sanguíneos.
“A presença do vírus nas células nervosas da mucosa olfatória parece explicar os sintomas neurológicos, como a perda de olfato e paladar, não tão rara assim entre pacientes com covid-19”, disse.
No Brasil, pesquisadores do Instituto D’Or e da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) conduziram uma série de experimentos e concluíram que, além da mucosa olfatória, existem diferentes formas de o vírus atingir o cérebro. Uma delas se daria conforme a doença vai progredindo para diferentes órgãos e a inflamação sistêmica a torna ainda mais grave, o que facilitaria a entrada do vírus no cérebro.
“Infelizmente, identificamos em uma autópsia uma infecção viral grave no plexo coroide, uma estrutura do sistema nervoso central protegida pela barreira hematoencefálica. Essa região do cérebro concentra grandes quantidades de ACE2, que é a proteína à qual o vírus se conecta para invadir o organismo, também encontrada em abundância nos pulmões”, ressaltou Marilia Zaluar Guimarães, pesquisadora da UFRJ e do Instituto D’Or.
Tratava-se de um caso raro, um bebê de um ano, que já sofria com encefalopatia e que não sobreviveu à covid-19. A autópsia revelou que havia vírus no pulmão, coração, córtex cerebral e também na região cerebral do plexo coroide. “A infecção pelo SARS-CoV-2 causou pneumonia, meningite e danos em múltiplos órgãos devido à trombose, entre eles rins, pulmão, cérebro, coração e pâncreas”, relatou.
Com a comprovação de que o novo coronavírus era capaz de romper a barreira hematoencefálica e se infiltrar em regiões do cérebro, a equipe de pesquisadores começou a realizar estudos em organoides – modelos simplificados de órgãos produzidos por meio de engenharia genética. Os minicérebros cultivados in vitro pelo grupo foram desenvolvidos na época da epidemia de zika. Para isso, os pesquisadores utilizam células-tronco pluripotentes induzidas (células da pele ou do sangue reprogramadas para retornar a um estágio de pluripotência semelhante ao de células-tronco), que recebem estímulos para se diferenciar em células nervosas, como astrócitos e neurônios.
“É um modelo simplificado do cérebro humano, mas com uma variedade celular que permite acompanhar o funcionamento da infecção causada pelo novo coronavírus. Com isso, conseguimos provar que, embora o SARS-CoV-2 provoque dano no cérebro, ele não consegue se replicar lá. Descobrimos também que a infecção causa a redução de células neuroprogenitoras, mas não afeta a capacidade de proliferação dessas células. O que é curioso”, sublinhou.
A pesquisadora destaca, no entanto, que em estudos semelhantes ao dela, que usaram quantidades maiores de vírus para infectar os minicérebros, observou-se replicação viral. Segundo a cientista, isso ajudaria a entender a variação de gravidade, sintomas e sequelas neurológicas deixados pela covid-19.
Zaluar e Radbruch concordam que, embora o vírus seja eliminado do cérebro algumas semanas após o fim da fase aguda da doença, ocorre um aumento das citocinas (moléculas indutoras de covid..
Células da glia
Outra pesquisa apresentada no evento foi conduzida por cientistas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e da Universidade de São Paulo (USP) com apoio da FAPESP. O grupo acompanhou 81 indivíduos que testaram positivo para COVID-19 e não precisaram ser hospitalizados. Mais de 50 dias após o diagnóstico, os voluntários ainda apresentavam alterações na estrutura do córtex cerebral associadas a regiões do trato olfatório. Entre os pesquisados, 28% desenvolveram algum grau de ansiedade, 20% de depressão, 28% tiveram perda de memória e 34% relataram perda de funções cognitivas.
Os pesquisadores também avaliaram amostras de tecido cerebral de 26 pacientes que morreram após contrair a COVID-19 – em todas elas a presença do vírus foi confirmada. Em cinco amostras também foram encontradas alterações que sugerem ter ocorrido prejuízo ao sistema nervoso central.
“Já se tinha conhecimento sobre sintomas neurológicos, como perda de olfato e paladar. Com os nossos estudos, conseguimos mostrar, pela primeira vez, que o vírus infecta e se replica nos astrócitos – as células mais numerosas do sistema nervoso central e essenciais para a manutenção dos neurônios”, disse Marcelo Mori, professor do Instituto de Biologia da Unicamp (leia mais em: agencia.fapesp.br/34364).
Pesquisadores da plataforma científica Pasteur-USP mostraram outro ponto interessante da relação entre cérebro e COVID-19. Alterações metabólicas em células da glia infectadas (astrócitos e outros tipos celulares que atuam na sustentação e na nutrição dos neurônios) podem estar relacionadas não apenas com o impacto da doença no cérebro na fase aguda da doença, como também nas sequelas neurológicas prolongadas, relatadas por alguns pacientes.
“Estudos realizados em animais mostraram que o novo coronavírus pode infectar células da glia. Uma vez instalado, o vírus é capaz de se replicar, produzir novas cópias virais e induzir mudanças estruturais que afetam o metabolismo celular”, disse Jean Pierre Peron, pesquisador do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP e coordenador de um projeto sobre o tema apoiado pela FAPESP.
Foram feitas na USP análises para verificar alterações na expressão de proteínas das células infectadas (proteômica) e também mudanças no metabolismo (metabolômica). “Encontramos uma série de alterações na expressão das proteínas, principalmente nas envolvidas com o metabolismo do carbono e glicose. Não por acaso, essas vias de sinalização estão relacionadas com doenças neurológicas, como Huntington, esclerose lateral amiotrófica e depressão de longa duração”, contou Peron.
A análise de metabolômica mostrou que as células da glia infectadas apresentam uma hiperativação metabólica nas vias glicolíticas (responsáveis por quebrar a molécula de glicose nos tecidos). Além disso, a mitocôndria dessas células teve suas funções intensificadas. “É provável que a alteração na expressão das proteínas envolvidas com o metabolismo do carbono tenha alguma relação com as mudanças no metabolismo celular”, avaliou.
Segundo Peron, especula-se que a alteração na expressão da enzima glutaminase esteja relacionada com a necessidade do vírus de se replicar. A enzima é de extrema importância para as células da glia, pois 90% das sinapses do nosso cérebro são glutaminérgicas, ou seja, mediadas por esse neurotransmissor. “Tanto que, quando a glutaminase é bloqueada, ocorre a redução de citocinas inflamatórias [redução da inflamação]”, explicou.

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Novas pesquisas indicam caminhos promissores para tratamento contra Alzheimer

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Novos resultados de estudos científicos indicam áreas a serem exploradas como futuros tratamentos contra as demências. Para uma equipe da Universidade de Cambridge, no Reino Unido, “células estressadas” podem eliminar o acúmulo de proteínas tóxicas no cérebro — fenômeno ligado ao Alzheimer. Um grupo da Universidade Monash, na Austrália, por sua vez, traz os dados dos ensaios clínicos iniciais de um medicamento para casos de neurodegeneração que acometem pacientes mais jovens.

Divulgado na última edição da revista Nature Communications, o trabalho britânico mostra, em experimentos de laboratório, que uma atividade acelerada das moléculas pode ajudar a “desmontar” as placas de proteína que comprometem a saúde neural. Os agregados de tau e beta-amiloide são justamente a principal frente de estudos científicos na área do Alzheimer.

“Essas moléculas se acumulam em um processo chamado de dobramento de proteínas, que é um procedimento normal no corpo. Ele serve como um controle de qualidade, destruindo os elementos defeituosos e mantendo os de bom funcionamento. No caso das doenças neurodegenerativas, esse sistema fica prejudicado e, com isso, consequências potencialmente devastadoras podem acontecer”, detalham os autores do artigo.

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A equipe estudou o retículo endoplasmático (ER), uma espécie de membrana encontrada nas células de mamíferos, para chegar às conclusões. Essa estrutura desempenha uma série de funções importantes para a sobrevivência das células, como o transporte de proteínas presentes em sua superfície. Os especialistas levantaram a hipótese de que o estresse sofrido pela ER poderia atrapalhar o seu funcionamento, levando ao acúmulo das proteínas maléficas.

“Assim como ficamos estressados por uma carga de trabalho pesada, as células também podem ficar ‘estressadas’ se precisarem produzir uma grande quantidade de proteínas. Há muitas razões pelas quais isso pode acontecer. Por exemplo, quando elas estão produzindo anticorpos em resposta a uma infecção”, explica, em comunicado, Edward Avezov, pesquisador do Instituto de Pesquisa de Demência da universidade britânica e um dos autores do estudo.

“Desembaraçadas”

Durante as análises, os especialistas ficaram surpresos ao descobrirem que a hipótese levantada funcionava de maneira oposta. Ou seja, a sobrecarga de trabalho ajuda as células a eliminarem as proteínas acumuladas. “Ficamos chocados ao descobrir que estressar a célula realmente eliminou os agregados — não por degradá-los ou limpá-los, mas por ‘desembaraçá-los’, permitindo que eles se redobrem corretamente”, detalha Avezov.

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Moléculas conhecidas como proteínas de choque térmico (HSPs), que são produzidas quando as células são expostas a temperaturas acima do normal, podem ser as responsáveis pelo mecanismo descoberto, segundo Avezov. “Houve alguns estudos recentes que mostraram que pessoas que vivem em países escandinavos e usam saunas regularmente podem ter um risco menor de desenvolver demência. Uma possível explicação para isso é que esse estresse leve (causado pelo aumento de temperatura) desencadeia uma maior atividade de HSPs, ajudando a corrigir as proteínas emaranhadas”, especula.

O cientista cogita um tratamento a partir do fenômeno que constatou com os colegas. “Se pudermos encontrar uma maneira de despertar esse mecanismo sem estressar as células — o que pode causar mais danos do que benefícios —, talvez possamos encontrar uma maneira de tratar algumas demências”, indica. Avezov pondera que mais análises são necessárias para ajudar a entender melhor os dados obtidos no experimento em laboratório.

 

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